L’ospedale Umberto I lega la sua esistenza alla Sacra Religione dei Santi Maurizio e Lazzaro, l’ordine cavalleresco sabaudo che venne riconosciuto da papa Gregorio XIII con la bolla del 13 novembre 1572. Investito l’ordine di compiti assistenziali, la fondazione del primo nosocomio “maggiore” era avvenuta per merito del duca Emanuele Filiberto (1528-1580), Gran Maestro della milizia, nel 1575, in seguito al dono di una casa con corte e orto nel quartiere di Porta Doranea, isola di Santa Croce, vicino alla Basilica Magistrale dei Santi Maurizio e Lazzaro (via Milano 20).

Nell’Ottocento si riconobbe nella struttura l’impossibilità di procedere a migliorie. Nel 1881 il primo segretario dell’Ordine, Cesare Correnti (1815-1888), si fece promotore presso re Umberto I (1844-1900) della realizzazione di un nuovo ospedale che fosse lontano dal centro cittadino e che rispondesse a criteri di salubrità e di igiene. Individuato il sito lungo il viale di Stupinigi (all’altezza dell’attuale corso Filippo Turati), il progetto scaturì dalla collaborazione del direttore sanitario dell’ospedale, il dottor Giovanni Spantigati, e dell’ingegnere igienista, esperto in progettazione sanitaria, Ambrogio Perincioli (1840-1915). Posta la prima pietra l’11 novembre 1881, l’innovativo ospedale a padiglioni separati, il primo in Italia per tipologia, venne inaugurato alla presenza del re il 7 giugno 1885. Ampliato nel 1911-12, l’ospedale fu risistemato tra il 1926 e il 1930 ad opera dell’ingegnere Giovanni Chevalley (1868-1954).

A partire dal marzo 1944, nel reparto Infettivi del dottor Domenico Coggiola furono ricoverati e pertanto sottratti alla deportazione diversi ebrei, talora per intervento del magistrato Emilio Germano, futuro presidente di sezione in Cassazione. Con false certificazioni vennero trasferite dalle Carceri Nuove all'Ospedale Mauriziano, altre persone provenienti dall'infermeria del carcere, dove operava suor Giuseppina de Muro.

L’ospedale Mauriziano Umberto I fu uno dei bersagli più colpiti a Torino durante la guerra; subì, infatti, 9 attacchi da parte della RAF (bombardamenti notturni con bombe di grosso e grossissimo calibro) nel corso del 1942 e del 1943. L’ultimo bombardamento, il 1 dicembre 1943, in pieno giorno, fu invece effettuato da aerei dell’USAAF con la tecnica del tappeto di bombe (centinaia di bombe di piccolo e medio calibro). I danni furono ingenti: fra i principali ricordiamo la distruzione della chiesa interna all’angolo di via Magellano e corso Re Umberto, la distruzione dell’infermeria (nella zona del corridoio centrale). Tutti i fabbricati furono comunque gravemente sinistrati e gli infissi furono completamente distrutti. in alcuni punti la copertura del tetto crollò.