La Sacra Religione Mauriziana, all’indomani dell’unione con l’Ordine di San Lazzaro, nel 1575 si insediava nell’isolato di Santa Croce per interessamento diretto del duca Emanuele Filiberto il quale, al pari dei suoi predecessori, sempre sostenne l’ordine militare cavalleresco istituito nel 1434 da Amedeo VIII.
La costruzione di un primo edificio ospedaliero dovrebbe dunque risalire già agli anni Ottanta del secolo. Nonostante ampliamenti parziali della struttura nel 1603 e nel 1638, che portò il numero dei letti disponibili a quattordici, solo nel 1666, dopo aver commissionato a Francesco Lanfranchi (all’epoca impegnato nei primi interventi di trasformazione della vicina chiesa di Santa Croce) il rilievo delle fabbriche esistenti, l’ordine ne deliberava la completa ricostruzione. Appianata una lite scoppiata con il marchese di Caraglio, nel 1671 l’ordine affidava l’incarico di ricostruire il complesso ospedaliero a Rocco Antonio Rubatto, cui fu affidato anche il compito di ricostruire l’annesso oratorio dei Santi Maurizio e Lazzaro. Nel 1672 fu avviato il cantiere, concluso nei primi mesi del 1688 con il completamento in tutti i suoi dettagli dell’odierno Palazzo dei Cavalieri, destinato ad accogliere gli appartamenti di rappresentanza del grande ospedaliere. In quegli anni furono realizzate l’«infermeria longa», due corti di vaste proporzioni tra loro connesse e, poco più a est, un spazio bipartito a uso della farmacia.

A partire dal 1715 si registrano nuovi lavori al complesso ospedaliero, i quali crebbero di intensità contestualmente al dirizzamento di via Milano e all’acquisizione della chiesa di Santa Croce, che comportò l’abbandono dell’oratorio dei Santi Maurizio e Lazzaro e la riplasmazione, affidata a Giovanni Battista Feroggio, del Palazzo dei Cavalieri. Il lungo cantiere – affidato al medesimo architetto – portò, entro il 1780, l’ospedale ad acquisire la forma dell’ampia crociera documentata nei secoli successivi.
Dopo la soppressione napoleonica, nel 1831 il Consiglio dell’Ordine deliberava un nuovo ampliamento della struttura, affidandone l’anno successivo la realizzazione a Carlo e Giuseppe Mosca e a Ernest Melano. Il progetto, che prevedeva un significativo prolungamento del braccio settentrionale della crociera e la costruzione di un corridoio laterale esterno, fu realizzato tra il 1837 e il 1843. L’ospedale appariva però come irrimediabilmente inadeguato. Nel 1881 si stabiliva così la costruzione di una nuova struttura, l’odierno Ospedale Mauriziano, inaugurata nel 1885. Tre anni dopo, l’ordine alienava alla municipalità quasi tutti gli edifici del vecchio complesso e, nello stesso anno, era redatto il progetto di rifunzionalizzazione dell’isolato che, attraverso la costruzione di una galleria urbana (affidata a Lorenzo Rivetti), si proponeva di recuperare l’area a una funzione commerciale. L’unica struttura che fu salvata dalle demolizioni fu l’antica farmacia.