La famiglia Levi si stabilisce a Torino nel 1919, dove Natalia trascorre un'infanzia serena, ma solitaria. I genitori, il padre ebreo triestino, professore universitario a Palermo, e la madre Lia Tanzi, milanese, non danno educazione religiosa ai figli, tanto che da adulta, Natalia dirà spesso di sentirsi insieme ebrea e cattolica. Da bambina fa le elementari in casa, e da ragazza frequenta il Liceo Vittorio Alfieri.

Natalia è ultima di cinque fratelli, tutti molto più grandi. Il primogenito, Gino (1901), diventerà un consulente industriale; Paola (1902) sposerà l'industriale Adriano Olivetti; Mario (1905) e Alberto (1909) saranno entrambi cospiratori antifascisti, il primo lavorerà all'Unesco, il secondo farà il medico.

Gli scrittori più amati sono russi: Čechov, Dostoevskij, Tolstoj, la cui lingua tenterà di imparare a lungo. Nell'estate 1933, dopo una bocciatura, riesce a finire un breve racconto intitolato Un'assenza. Lo legge Leone Ginzburg, amico di suo fratello Mario, e lo propone alla rivista Solaria, che lo respinge ma in seguito ne accetterà un secondo, I bambini. Nello stesso anno, con l'amica Bianca Debenedetti, redige a mano (scriverà a mano per tutta la vita) la rivista Il Gallo. Negli anni successivi pubblicherà racconti nel quotidiano genovese Il Lavoro e nelle riviste Letteratura e Le Grandi Firme. Consegue la maturità classica nel 1935. Si iscrive alla facoltà di Lettere ma non prenderà la laurea.

Nel 1934, a Torino, vengono arrestati il fratello Gino e Leone Ginzburg. Durante la detenzione, scontata per due anni nel carcere di Civitavecchia, Natalia e Ginzburg si scrivono assiduamente, fino alla sua scarcerazione. Ginzburg torna a Torino nel marzo 1936, dove si sposano il 12 febbraio  1938. Giulio Einaudi assume Ginzburg nella casa editrice che insieme hanno fondato nel 1933, proponendo a Natalia di tradurre la Recherche di Marcel Proust. Lei, che ancora non l'ha letta, risponde di sì. Questo atto d'incoscienza maturerà nel suo più grande amore letterario. Nel 1937 ha conosciuto Cesare Pavese. Sarà un'amicizia scontrosa e affettuosa, che sfocia nel 1957 in Ritratto di un amico, testo a lui dedicato.

Nascono a Torino i primi due bambini dei Ginzburg: Carlo (1939) e Andrea (1940).

Allo scoppio della guerra Ginzburg, che per effetto delle leggi razziali ha perso la cittadinanza italiana, è internato a Pizzoli, piccolo paese nei pressi dell'Aquila, come "persona pericolosa per la sicurezza dello Stato". La famiglia lo raggiunge due mesi dopo. Tra il settembre e il novembre del 1941, Natalia scrive La strada che va in cittàpubblicandolo nel 1942 da Einaudi, editore di quasi tutta la sua opera. È un breve romanzo in cui dominano i personaggi femminili.

Ebrea dal ramo paterno, Natalia è costretta a firmare il romanzo con lo pseudonimo Alessandra Tornimparte. Il cognome viene da Sassa Tornimparte, un paese vicino a Pizzoli.

Caduto il fascismo, Leone Ginzburg riprende a Roma l'attività editoriale e politica. Il 1° novembre la famiglia lo raggiunge, ma venti giorni dopo è arrestato. Rinchiuso a Regina Coeli, viene identificato come ebreo e trasferito al braccio tedesco. Muore nella notte tra il 4 e il 5 febbraio 1944, in seguito alle torture subite.

Scomparso il marito, Natalia, che non rivide più il marito dall'arresto, si nasconde in un convento di orsoline sulla via Nomentana, poi ripara a Firenze da una zia. Nell'ottobre 1944 torna a Roma senza i bambini. Rievoca gli anni di Pizzoli nella prosa Inverno in Abruzzo. Scrive anche, in ricordo del marito, la poesiaMemoria, che esce in un fascicolo della rivista Mercurio (dicembre 1944) dedicato alla lotta partigiana.

Decide di acquisire il cognome del marito Leone, e si iscrive al Partito d'azione, pubblicando alcuni brevi articoli etico-politici nel quotidiano L'Italia libera (organo del Partito d'azione). È assunta presso la sede romana della casa editrice Einaudi. In quelle stanze riesce a scavare una tana per sé e per il proprio lutto, riprendendo e concludendo la traduzione di Proust, apparsa nel 1946.

Nell'ottobre 1945 torna a Torino, rientrando con Pavese, il filosofo Balbo e il musicologo Mila, tra i redattori fissi della Casa editrice Einaudi e assumendo negli anni seguenti il ruolo di custode dell'immagine materiale e ideale della casa editrice.

Nel 1947, convinta da Balbo, si iscrive al Partito comunista italiano (PCI). Lo abbandonerà silenziosamente nel 1952. Tra l'ottobre 1946 e il gennaio successivo scrive il romanzo breve È stato così, dedicato "A Leone".

Nasce nel 1948 l'intensa amicizia della Ginzburg con Elsa Morante, della quale cura la pubblicazione diMenzogna e sortilegio. È impegnata con il Fronte popolare socialcomunista nella campagna elettorale, vinta dalla Democrazia cristiana: collabora a un "giornale parlato" diffuso nelle strade di Torino. Nel 1949 a Venezia, a un convegno del Pen Club, ritrova l'anglista Gabriele Baldini, incontrato fugacemente quattro anni prima. Baldini, romano, nato nel 1919, riceverà presto un incarico all'Università di Trieste. Si sposano nell'aprile 1950. Nel 1952 Baldini è chiamato presso la facoltà di magistero di Roma, e Natalia e i suoi figli lo seguono.

Nel 1956 il rapporto di lavoro con Einaudi si trasforma in consulenza. Nei primi due mesi del 1957 la Ginzburg scrive Sagittario, romanzo breve che, raccolto in volume con Valentino e il racconto La madre(1948), vince il premio Viareggio.

Frattanto, Baldini ha ricevuto un incarico triennale come direttore dell'Istituto italiano di cultura a Londra. La Ginzburg lo raggiunge nell'aprile 1959. Il trasferimento in Inghilterra provoca spaesamento e nostalgie. Scritto in venti giorni nella primavera 1961, Le voci della sera è il più nostalgico dei suoi romanzi, malgrado la tristezza coercitiva del Piemonte di provincia recuperata nella lontananza inglese. Vince il premio Chianciano.

Natalia Ginzburg torna a Roma nell'estate 1961. Nell'autunno 1962 esce la sua prima raccolta di saggi e scritti di memoria, Le piccole virtù.

Tra ottobre e dicembre scrive Lessico famigliare. È un grande successo di vendite e di critica. Vince il premio Strega 1963. L'anno successivo interpreta Maria di Betania nel film Il Vangelo secondo Matteo di Pasolini. Nel novembre 1964 scrive un importante autocommento, la Nota che apre la raccolta einaudiana dei suoi Cinque romanzi brevi.

Nell'estate 1965 una giovane amica, l'attrice Adriana Asti, le chiede una commedia. La Ginzburg ha appena dichiarato sul mensile Sipario il proprio disagio all'idea di scrivere per il teatro, poi, in vacanza, completa in una sola settimana Ti ho sposato per allegria, tre atti divaganti intorno ai monologhi di un personaggio femminile, Giuliana. La dirige con successo Luciano Salce.

Tra il 1965 e il 1971 scrive otto commedie teatrali. Sul finire del 1968, Natalia Ginzburg comincia a collaborare ai giornali con assiduità. I testi raccolti nel volume Mai devi domandarmi, sono ripresi da La Stampa. Il 19 giugno 1969 muore all'ospedale S. Giacomo di Roma, per epatite virale, il marito Gabriele Baldini. Tra l'ottobre e il dicembre 1972 scrive il romanzo, metà narrativo e metà epistolare, Caro Michele, pubblicato da Mondadori. Nel 1973 la Ginzburg lascia la collaborazione con La Stampa per il Corriere della sera. Negli articoli di questi anni si occupa spesso della condizione femminile.

Nel settimanale romano Il Mondo firma per circa un anno, a partire dalla primavera 1975, la critica cinematografica. Terrà poi, sul Corriere, quella televisiva. Nello stesso periodo dirige presso la Emme Edizioni di Milano una collana per ragazzi. Il racconto Borghesia viene pubblicato a puntate sul Corriere della sera nell'estate 1977. Costituisce, con il coevo Famiglia, un dittico pubblicato da Einaudi, col quale la Ginzburg si è riconciliata. Riprende anche il lavoro di consulente, esaminando centinaia di manoscritti. Nel 1981, per incarico di Pampaloni, costruisce con l'amica Dinda (Clorinda) Gallo un'antologia di letture per la scuola media, intitolata La vita.

Alle elezioni politiche del giugno 1983 (IX legislatura) il PCI le offre una candidatura alla Camera dei deputati. È incerta, sapendo di non avere una "mente politica", ma infine accetta. Eletta a Torino, si iscrive al gruppo della Sinistra indipendente e diventa membro della commissione Interni. Ricandidata nella X legislatura (1987-92), sarà eletta a Perugia e farà parte della commissione Lavori pubblici.

Nel 1982 intraprende una lunga ricerca su Manzoni e i suoi congiunti. La famiglia Manzoni, pubblicato nel 1983 da Einaudi, vince il premio Bagutta 1984. Nel 1983 traduce, per la collana "Scrittori tradotti da scrittori" ideata da Giulio Einaudi, La signora Bovary. Al principio del 1984 prende forma il progetto di riunire presso Mondadori le sue opere complete in due volumi della collana "I meridiani". Si occuperà lei stessa della scelta (Natalia Ginzburg, Opere raccolte e ordinate dall'autore, I-II, Milano 1986-87). Tra maggio e settembre 1984 scrive il romanzo epistolare La città e la casa, pubblicato a fine anno da Einaudi.

Nel 1985 scrive per il Festival dei due mondi di Spoleto la commedia in due tempi La poltrona. Nel 1986 traduce le memorie di una sopravvissuta al regime di Pol Pot, Il racconto di Peuw bambina cambogiana. Nell'agosto 1988 scrive per Giulia Lazzarini la commedia in tre atti L'intervista.

Nel 1990 le sei commedie del periodo 1968-88 sono raccolte nel volume einaudiano Teatro, aperto da un'importante Nota autobiografica. Nel 1989 cura per Einaudi una Vita attraverso le lettere di Čechov. Quell'anno la Ginzburg dedica molti articoli alla vicenda di una bimba filippina, adottata irregolarmente da una famiglia di Racconigi e assegnata ad altra famiglia dal giudice minorile. Serena Cruz, o la vera giustizia, che esce da Einaudi nel febbraio 1990, scatenando polemiche aspre.

Nel maggio 1990 il terzo canale della Radio le dedica un ciclo di conversazioni. Nel 1999 ne verrà tratto il volume È difficile parlare di sé, curato da sua nipote Lisa Ginzburg e da Garboli. Redige, per unAutodizionario degli scrittori italiani, una Autobiografia in terza persona.

Scrive per il Mittelfest di Cividale del Friuli il brevissimo dialogo Il cormorano: è il suo ultimo lavoro d'invenzione. L'ultima traduzione risale invece all'estate: Una vita di G. de Maupassant, pubblicata postuma (1994) nella collana "Scrittori tradotti da scrittori" di Einaudi.

Muore nella sua casa di Roma, nella notte tra il 7 e l'8 ottobre 1991.

• La strada che va in città (1942), uscito con lo pseudonimo di Alessandra Tornimparte
• È stato così (1947)
• Tutti i nostri ieri (1952)
• Valentino (1957)
• Sagittario (1957)
• Le voci della sera (1961)
• Le piccole virtù (1962)
• Lessico famigliare (1963)
• Ti ho sposato per allegria e altre commedie (1968)
• Mai devi domandarmi (1970)
• Caro Michele (1973)
• Paese di mare e altre commedie (1973)
• Vita immaginaria (1974), articoli dalla "Stampa" e dal "Corriere della sera" 1969-1974, con un inedito.
• Famiglia (1977)
• La famiglia Manzoni (1983)
• La città e la casa (1984)
• Opere, volume 1 (1986)
• Opere, volume 2 (1987)
• Serena Cruz o la vera giustizia (1990)
• Teatro (1990)